藥物制劑流變學(xué)參數(shù)一致性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)分析處理流程

更新更新時(shí)間：2025-11-17 點(diǎn)擊次數(shù)：222

做了近11年的流變學(xué)的技術(shù)服務(wù)，一直在嘗試用一種什么樣的表達(dá)，讓流變更簡(jiǎn)單，至少讓我們的用戶，一看到生活中的現(xiàn)象，就會(huì)想到這可能與流變有關(guān)。

關(guān)于藥物制劑，特別是外用制劑和貼劑，鼻噴劑，栓塞劑等，從2018年開始，越來(lái)越多的依賴于流變學(xué)進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性Q3理化表征。隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)的持續(xù)進(jìn)化，流變學(xué)在藥物制劑的一致性評(píng)價(jià)中，創(chuàng)新藥物申報(bào)中，作用越發(fā)重要。目前，關(guān)于流變學(xué)數(shù)據(jù)的一致性評(píng)價(jià)流程，并無(wú)現(xiàn)成可以直接參考的方法流程。這里呈現(xiàn)的處理流程，基于我司長(zhǎng)期以來(lái)流變學(xué)測(cè)試的數(shù)據(jù)積累和技術(shù)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，分享給各位正在從事流變學(xué)測(cè)試的制劑分析工作者。一家之言，拋磚引玉，歡迎各位不吝賜教。

Step1: 充分了解藥物制劑,選擇正確的流變儀配置

知己知彼，才可以快速、準(zhǔn)確、科學(xué)的開發(fā)、優(yōu)化合理的流變學(xué)方法。對(duì)于藥物本身，需要充分了解：

1、影響流變特性的主要基質(zhì)組成；

2、影響流變特性的主要工藝參數(shù)；

3、處方的光敏感特性；

4、處方的揮發(fā)性；

5、處方的溫度特性:熱敏感特性,低溫耐受特性；

6、是否有顆粒，以及粒徑分布和大小

7、油/油或者油/水體系乳滴大小和分布

8、是否均相？

9、制劑的最終應(yīng)用場(chǎng)景：局部皮膚外用，口服，腔腸給藥……以及適宜的溫度條件；

10、制劑的儲(chǔ)存要求：溫度，濕度和光照；

11、參比價(jià)格；

特列：貼劑 12、在基材上是否容易獲取以及樣品收集制備需要的手段； 13、除了丙烯酸之外，其他輔料對(duì)產(chǎn)品流變特性的影響；

最后，根據(jù)樣品特征，選擇正確的設(shè)備，正確配置；

藥物制劑流變學(xué)參數(shù)一致性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)分析處理流程

Step2: 流變學(xué)的方法開發(fā)和驗(yàn)證

建議選擇至少3批次參比，3批次自制，開展流變學(xué)的開發(fā)和驗(yàn)證。最終，需要確定：

2.1 流動(dòng)曲線：溫度，轉(zhuǎn)子類型和尺寸，間隙距離，剪切速率可及的范圍

2.2 黏度：固定剪切速率，剪切時(shí)間。

2.3 屈服應(yīng)力：合適的測(cè)試方式：旋轉(zhuǎn)應(yīng)力掃描，旋轉(zhuǎn)應(yīng)力增長(zhǎng)，還是震蕩振幅掃描。我司建議做振幅掃描。需要確定參數(shù)：間隙距離，溫度，應(yīng)變范圍或者應(yīng)力范圍。

2.4 頻率掃描：選擇合適的形變或者應(yīng)力，進(jìn)行100rad/s~0.1 rad/s或者15.92Hz~0.1 Hz進(jìn)行測(cè)試即可。確定合理的測(cè)試間隙距離。

2.5 蠕變回復(fù)；優(yōu)化設(shè)定的應(yīng)力，蠕變時(shí)間，回復(fù)時(shí)間。這對(duì)于測(cè)試的重復(fù)性至關(guān)重要。樣品加載后的松弛時(shí)間，上樣方法也很關(guān)鍵。

2.6 溫度掃描：施加的形變，力控制還是間隙控制，溫度變化的速率，升溫還是降溫，都很關(guān)鍵。

2.7 凝膠的自愈性實(shí)驗(yàn)：三段式，多次重復(fù)（3~5次），破壞段的應(yīng)力或者形變很關(guān)鍵。

可以接受的標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)測(cè)試的數(shù)據(jù)RSD小于20%（個(gè)人建議，參考EMA21.36%)。如果測(cè)試數(shù)據(jù)日檢查，周檢查變異很大，首先考慮制劑配方的穩(wěn)定性，另外，考慮方法開發(fā)和優(yōu)化的時(shí)候溫度和松弛時(shí)間對(duì)于測(cè)試結(jié)果的影響。

Step3: 12次重復(fù)的數(shù)據(jù)分析處理流程

3.1 數(shù)據(jù)的正態(tài)性判定：QQ圖，直方圖和S-W檢驗(yàn)，判定原始數(shù)據(jù)的正態(tài)分布。根據(jù)原始數(shù)據(jù)的CV%，確定GMR90%的一致性判定標(biāo)準(zhǔn)（EMA）。

3.2 數(shù)據(jù)做對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)換后做進(jìn)一步的分析處理。

3.3 方差齊性判定。

3.4 根據(jù)t值，結(jié)合公式，計(jì)算參比和自制的GMR置信區(qū)間范圍。

3.5 滿足3.1 區(qū)間范圍，一致性通過(guò)。

3.6 報(bào)告數(shù)據(jù)質(zhì)量參數(shù)。

3.7 形成流變學(xué)測(cè)試結(jié)論和報(bào)告。

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